Behandeln über den Talspiegel hinaus - bei Hämophilie B

Erfahren Sie, warum Talspiegel alleine nicht reichen, den Behandlungserfolg bei Patienten mit Hämophilie B zu bewerten

Entdecken Sie die einzigartige extravasale Verteilung des Faktors IX mit Dr. Robert Sidonio, Prof. John Pasi and Dr. Davide Matino

Der Einfluss der extravasalen Verteilung auf die Hämostase gewinnt an Bedeutung in der
Hämophilie-B-Therapie

 

Faktor VIII (FVIII) und Faktor IX (FIX) besitzen einzigartige pharmakokinetische Profile und verhalten sich daher unterschiedlich im Körper – z. B. hinsichtlich deren Halbwertszeit, Clearance, Recovery und Verteilungsvolumina.1–5 Das Verteilungsvolumen beschreibt die Menge eines Medikaments im gesamten Körper im Verhältnis zu dessen Konzentration im Blutplasma.6 FVIII und FIX verteilen sich unterschiedlich — FVIII verbleibt primär im Blutplasma (Fig.1), wohingegen FIX binnen kurzer Zeit an extravasalem Kollagen Typ IV bindet, wodurch die Konzentration im Blutplasma reduziert wird (Fig. 2).1–5,7

Fig 1
Fig 2
Die Messung des Faktor-IX-Spiegels im Blutplasma berücksichtigt nicht das im extravasalen Raum befindliche FIX.1

Das Verteilungsvolumen

Das Verteilungsvolumen (VD (engl. volume of distribution)) beschreibt die Menge eines Medikaments im gesamten Körper im Verhältnis zu dessen Konzentration im Blutplasma (ml/kg). Medikamente mit einem hohen Verteilungsvolumen haben einen niedrigen Spiegel im Blutplasma.6

Das VD von FVIII ist nahe dem des normalen Blutplasma-Volumens (40–41 ml/kg), was bedeutet, dass FVIII primär im Blutplasma verbleibt1,8

Verteilungsvolumen
Ein Gerinnungsfaktor mit einem hohen VD wie FIX wird aus dem Blutplasma eliminiert und verteilt sich im extravasalen Raum.1

Talspiegel alleine haben nicht zwangsläufig einen direkten Zusammenhang mit Blutungsereignissen

 

Die Verteilung des FIX im extravasalen Raum und die Bindung an Kollagen Typ IV ist in der faktorbasierten Therapie im klinischen Alltag nicht messbar .2,9

Innerhalb mehrerer, nicht direkt vergleichender Studien zu FIX-Präparaten mit verlängerter Halbwertszeit (EHL-FIX) variierten die Talspiegel von FIX stark, während die Blutungsraten nur in einem geringen Bereich variierten.10-12

Talspiegel
Varianz
Das Verteilungsvolumen könnte in der Therapie von Hämophilie B neue Denkansätze bieten, indem die FIX-Verteilung im extravasalen Raum berücksichtigt wird.13

Die Pharmakokinetik (PK) von FVIII und FIX unterscheidet sich aufgrund ihrer unterschiedlichen Verteilung 1,4 

PK_von_FX_DRei-Komprtiment
PK_FVIII_Zwei-Kompartiment

Der extravasale Raum könnte als FIX-Reservoir dienen – solange FIX außerhalb des Blutkreislaufs ist, ist es vor der Clearance innerhalb des Blutplasmas geschützt.1,5

EHL-FIX-Präparate mit unterschiedlichen Verteilungsvolumina könnten auch im klinischen Alltag unterschiedlich effektiv sein14

Malec et al. beschreiben den Einsatz und die Performance unterschiedlicher EHL-FIX-Präparate im klinischen Alltag: rekombinantes Faktor IX Fc-Fusionspräparat (rFIX-Fc), rekombinantes Faktor IX Albumin-Fusionsprotein (rFIX-FP) und glycopegylierter rekombinanter Faktor IX (rFIX-GP).14

Die Performance in der ‘real world’ wurde anhand einer Umfrage an Patienten mit schwerer Hämophilie B in sechs Zentren in den USA und Kanada durchgeführt14

 
Die Verteilung von FIX im Blutkreislauf und im extravasalen Raum sowie im Gewebe zum Zeitpunkt einer Verletzung könnte zu einer effektiven Blutungsprophylaxe oder -kontrolle bei Hämophilie B beitragen.14
Grafik EHL-FIX-Preaparate

Die Modifikation, die zur verlängerten Halbwertszeit führt, könnte einen Einfluss auf die Verteilung im extravasalen Raum haben15-18
 

Eine große Varianz der Verteilungsvolumina verschiedener EHL-FIX-Präparate wurde festgestellt.*16-18

Das Verteilungsvolumen mancher EHL-FIX-Präparate ist erheblich höher als das geschätzte Plasmavolumen von 40 mL/kg.1

Ein höheres Verteilungsvolumen lässt vermuten, dass injizierter FIX im extravasalen Raum zirkuliert.1

 

*Das Verteilungsvolumen von rFIXFc beträgt 303 ml/kg.16 Geometrisches Mittel, basierend auf der PK einer Einzeldosis von 50 I.E./kg.16 Das Verteilungsvolumen von rIX-FP beträgt 102 ml/kg.17 Geometrisches Mittel, basierend auf der PK einer Einzeldosis von 50 I.E./kg.17 Das Verteilungsvolumen von N9-GP beträgt 47 ml/kg.18 Geometrisches Mittel, basierend auf der PK einer Einzeldosis von 40 I.E./kg18

 
Verteilungsvokumina

Mehr als nur den Talspiegel im Auge zu behalten, könnte den Behandlungserfolg Ihrer Hämophilie-B-Patienten verbessern

 



 

Kriterien wie Blutungsraten, die Gelenkgesundheit und die allgemeine Lebensqualität könnten besser geeignet sein, um den Behandlungserfolg Ihrer Hämophilie-B-Patienten zu messen.19,20

Durch-Die-Level
Die Bewertung einer Hämophilie-B-Therapie sollte mehrere Ziele umfassen.19,20
 

Neben dem Blutungsschutz berichten viele erwachsene Hämophilie-B-Patienten von anderen physischen und psychologischen Beschwerden, die nicht ausreichend behandelt werden.20

Allgemeine_Schmerzen
Grafik_Depression
Grafik_Koerperliche_Einschraenkungen

Die World Federation of Hemophilia (WFH) Leitlinien identifizieren eine Blutungsprophylaxe, einen Gelenkschutz, eine Vermeidung einer Inhibitor-Entwicklung und eine verbesserte Lebensqualität als die Hauptziele der Therapie19

Ein patientenzentrierter Behandlungsansatz bei Hämophilie B könnte einen verbesserten Goldstandard bedeuten.20

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Quellen

  1. Iorio A, Fischer K, Blanchette V, et al. Tailoring treatment of haemophilia B: accounting for the distribution and clearance of standard and extended half-life FIX concentrates. Thromb Haemostat 2017;117(6):1023–30.

  2. Gui T, Lin HF, Hoffman M, et al. Circulating and binding characteristics of wild-type factor IX and certain Gla domain mutants in vivo. Blood 2002;100(1):153–8.

  3. Lenting PJ, van Schooten CJ, Denis CV. Clearance mechanisms of von Willebrand factor and factor VIII. J Thromb Haemost 2007;5(7):1353–60.

  4. Morfini M. The History of Clotting Factor Concentrates Pharmacokinetics. J Clin Med 2017;6(3):35.

  5. Feng D, Stafford KA, Broze GJ, Stafford DW. Evidence of clinically significant extravascular stores of factor IX. J Thromb Haemost 2013;11(12):2176–78.

  6. McNamara PJ, Leggas M. Drug distribution. In: Hacker M, Messer W, Bachmann K, eds. Pharmacology: Principles and Practice. Burlington, MA: Elsevier Academic Press; 2009:113–127.

  7. Nazeef M, JP Sheehan.  New developments in the management of moderate-to-severe haemophilia B. J Blood Med 2016;7:27–38.

  8. Berntorp E, Björkman S. The pharmacokinetics of clotting factor therapy. Haemophilia 2003;9:353–59.

  9. Björkman S, Carlsson M, Berntorp E. Pharmacokinetics of factor IX in patients with haemophilia B. Methodological aspects and physiological interpretation. Eur J Clin Pharmacol 1994;46:325–32.

  10. Powell JS, Pasi JK, Ragni MV, et al. Phase 3 Study of Recombinant Factor IX Fc Fusion Protein in Hemophilia B. N Engl J Med 2013; 369:2313–23.

  11. Collins PW, Young G, Karim FA, et al. Recombinant long-acting glycoPEGylated factor IX in hemophilia B: a multinational randomized phase 3 trial. Blood 2014;124(26):3880–86.

  12. Santagostino E, Martinowitz U, Lissitchkov T, et al. Long-acting recombinant coagulation factor IX albumin fusion protein (rIX-FP) in hemophilia B: results of a phase 3 trial. Blood 2016;127(14):1761–69.

  13. Diao L, Li S, Ludden T, et al. Population pharmacokinetic modelling of recombinant factor IX Fc fusion protein (rFIXFc) in patients with haemophilia B. Clin Pharmacokinet 2014;53(5):467–77.

  14. Malec LM, Croteau SE, Callaghan M, et al. Spontaneous Bleeding and Poor Bleeding Response with Extended Half-Life Factor IX Products: A Survey of Select US and Canadian Hemophilia Treatment Centers. Presented at ASH Annual Meeting, 8 December 2019, Orlando, Florida. Abstract 2407.

  15. Salas J, van der Flier A, Hong V, et al. Extravascular distribution of conventional and EHL FIX products using in vivo SPECT imaging analysis in hemophilia B mice. Presented at ASH Annual Meeting, 9–12 December 2017, Atlanta, GA, USA. Poster P1061.

  16. ALPROLIX Summary of Product Characteristics. Available from:  https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/alprolix-epar-product-information_en.pdf. Accessed: April 2020.

  17. Idelvion USPI. Available from: https://www.fda.gov/media/96526/download. Accessed February 2020.

  18. Refixia Summary of Product Characteristics. Available from: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/refixia-epar-product-information_en.pdf. Accessed: April 2020

  19. Srivastava A, Brewer AK, Mauser-Bunschoten EP, et al. Guidelines for the management of hemophilia. Haemophilia 2013;19: e1–e47.

  20. Yang K, Weston S, Schneider B, et al. “What Matters Most in Hemophilia” – A Quantitative Survey of People Living with or Caring for Someone with Hemophilia. [ISPOR Abstract]. Value in Health 2017; 20:A236.